Czułość receptorów androgenowych: ludzie nie zostali stworzeni równymi - styczeń 2010

W prawdziwym świecie, a zwłaszcza w świecie siłowni, kulturyści i ciężarowcy od dawna zdają sobie sprawę, że jedni eksplodują po całkiem umiarkowanych dawkach sterydów anabolicznych, a inni próbują usprawiedliwić ponoszone ryzyko rezultatami, które są ledwie widoczne. Niektóre z tych różnic wynikają z etyki pracy, wyposażenia klubu, stylu życia itp. Jednak jest jedna ukryta przyczyna, determinująca maksymalne możliwości sportowca oraz stopień korzyści i ryzyka związany ze stosowaniem sterydów anaboliczno-androgennych (SAA) – genetyka.
 
Karol Darwin pierwszy zaobserwował, że osobniki danego gatunku nie są jednakowo przystosowane do życia – niektóre walczą i umierają, innym powodzi się doskonale i łączą się w pary z wybranymi przedstawicielami płci przeciwnej, by rozpowszechniać swoje geny. Sedno tej teorii zawiera się w hasłach „przetrwanie najlepiej przystosowanych” lub „selekcja naturalna”. Niestety, teoria Darwina na całe stulecia zdominowała kręgi naukowe, przyćmiewając odkrycia Grzegorza Mendla, którego eksperymenty z sadzonkami grochu pozwoliły nam zrozumieć geny i ich transfer. Miało to miejsce w roku 1865, blisko 100 lat przed tym, jak Watson i Crick odkryli strukturę DNA.
 
Geny dziedziczymy po rodzicach. Zawierają kod, zgodnie z którym powstaje każdy żywy organizm. U ludzi większość genów jest identyczna i można powiedzieć, że jest to zasadą dla wszystkich naczelnych (szympansów, goryli itd.). Jednakże wyraźnie widać, że niektóre grupy ludzi mają pewne odmienne cechy fizyczne (ekspresja konkretnych genów), a u jednostek pewne cechy są praktycznie niepowtarzalne. Większość mutacji (zmian genetycznych) nie służy ludziom – jesteśmy w końcu owocem selekcji naturalnej, trwającej całe wieki czy nawet tysiąclecia. W puli genetycznej pozostają geny, które zmieniają tylko poszczególne cechy: kolor oczu, kształt włosów, aktywność enzymów, działanie hormonów itp.
 
Działanie testosteronu jest uzależnione od indywidualnej produkcji tego hormonu, utrzymania stosunkowo stałej jego koncentracji we krwi, rozpoznawaniu go przez poszczególne tkanki, sprzęganiu białek G, działalności koaktywatorów i kosupresorów, odpowiedzi na poziomie chromosomów, transkrypcji i translacji genów i tak dalej. Rozwój nauki w ciągu kilku ostatnich dekad, szczególnie w dziedzinie genetyki oraz na poziomie molekularnym, poszerzył horyzonty naszej wiedzy do takiego stopnia, że obecnie nie jest już możliwe bycie specjalistą całego obszaru wiedzy związanej z wpływem androgenów na ludzki organizm.
 
Większość ekspertów z dziedziny nauk biologicznych jest zmuszona zawęzić pole swoich działań, ponieważ tylko to umożliwi im pogłębić zrozumienie konkretnego zagadnienia lub stać się autorem innowacji czy odkrycia. Wraz z renesansem skończyły się dni, kiedy człowiek mógł być jednocześnie lekarzem, matematykiem, astronomem, fizykiem i fryzjerem.
 
Współczesna nauka to przedzieranie się przez obszerne i ciągle rosnące bazy danych, wybieranie badań i wyników eksponujących nieznane wcześniej zagadnienia, szukanie praktycznych zastosowań dla tego, co już wiemy, i „łączenie kropek” pomiędzy pozornie niepowiązanymi ze sobą odkryciami czy ideami.
 
Istnieje pewna cecha genetyczna, która bezpośrednio wpływa na jeden z komponentów odpowiedzi androgenicznej organizmu (m.in. budowę masy mięśniowej). Cecha ta wpływa na czułość receptorów androgenowych – kluczowy element szlaku anabolicznego. Receptor androgenowy ma w swojej strukturze molekularnej kilka regionów, gdzie zmiany w kolejności ułożenia aminokwasów (wszystkie białka składają się z łańcuchów aminokwasów, a kształt i funkcja białka jest determinowana właśnie ich układem) mogą wpłynąć na jego czułość i możliwości łączenia się z testosteronem lub innymi androgenami, przyłączania się do chromosomów (DNA) czy przekazywanie informacji stymulowanych przez receptory z genów do pozostałych części komórki (tzw. transkrypcja).

Czułość receptorów androgenowych jest wśród ludzi bardzo zróżnicowana – niektórzy reagują na testosteron bardzo silnie, inni praktycznie wcale. Istnieją mężczyźni, którzy z powodu nieczułości receptorów androgenowych, rozwinęli się jako kobiety. Kobiety te nie są nawet świadome faktu, że genetycznie są mężczyznami, chyba że zostaje u nich przeprowadzona analiza chromosomów, przeważnie podczas badań diagnozujących przyczyny bezpłodności. Tego typu schorzenie wymaga od nas wielkiej empatii, ponieważ takie kobiety są często zamężne i chciałyby urodzić dziecko, a nagle dowiadują się, że – z punktu widzenia genetyki – są 46XY, czyli mężczyznami.
 
Transkrypcja a męskość

Omawiana w tym artykule cecha wpływa na transkrypcję lub przekazywanie informacji przez receptory androgenowe. Receptory te wiążą testosteron i przemieszczają się do jądra komórki (gdzie DNA zostaje podzielone na części), jednak nie są już w stanie włączać i wyłączać odpowiednich funkcji komórki w tym samym stopniu, co u mężczyzn, którzy są bardziej androgeniczni.
Cechę tę, zwaną polimorfizmem powtórzeń CAG, odnosi się do cząstki glutaminy przyłączonej do receptora androgenowego. CAG to część sekwencji DNA, genu produkującego receptory androgenowe. Do zakodowania informacji o jednym aminokwasie w białku potrzeba trzech nukleotydów (podstawowych cegiełek DNA). CAG to sekwencja cytozyna–adenina–guanina, kodująca aminokwas glutaminę.

Jak na ironię, gen receptora androgenowego jest ulokowany na chromosomie X, który pochodzi od matki i jest nazywany „chromosomem płci” Kobiety mają parę tych chromosomów (XX), a mężczyźni jeden X i jeden Y (XY). Można pomyśleć, że mężczyźni z dodatkowym chromosomem X (XXY), cierpiący na zespół Klinefeltera, mogą mieć pewną genetyczną przewagę – jednak w rzeczywistości mają oni niski poziom testosteronu we krwi, małe jądra, są bezpłodni i łatwo rozwija się u nich ginekomastia.
 
Wydawać się może, że CAG nie pełni żadnych funkcji, kodując zbędną glutaminę na receptorze, który pod innymi względami nie różni się niczym od receptorów androgenowych zdrowych mężczyzn. Jednak, co zostało udowodnione, im dłuższy łańcuch glutaminy, tym słabiej receptor androgenowy jest w stanie kontrolować włączanie i wyłączanie genów odpowiedzialnych za powstanie zdrowego osobnika męskiego.
 
Zobrazujmy to na przykładzie pewnej życiowej sytuacji. Bohaterami są kobieta i mężczyzna tworzący szczęśliwe małżeństwo i dobrze się ze sobą komunikujący. Gdy siedzą obok siebie na kanapie, kobieta może powiedzieć mężowi: „Trzeba wynieść śmieci, bo jutro przyjeżdża śmieciarka”. Jeśli telewizor jest włączony, jej prośba zostaje usłyszana, ale mniej wyraźnie. Jeśli zaczyna mówić w tym samym momencie, co facet w reklamie, drąc się w niebogłosy, to jej prośba staje się jeszcze mniej słyszalna. Co gorsza, mąż może przejść do innego pokoju, ponieważ zaraz zacznie się „Mam talent” – wtedy już ledwie usłyszy słowa żony. Przypuśćmy, że para pokłóciła się o Davida Hasselhoffa i facet grzebie w garażu przy samochodzie, słuchając przebojów Kid Rocka. Teraz to już na pewno nie usłyszy prośby o wyniesienie śmieci i raczej nie zostanie ona spełniona.
 
Każdy kolejny stopień odseparowania zmniejsza siłę przekazu, powodując wzrost ryzyka wystąpienia negatywnych konsekwencji — w naszym przykładzie śmieci będą zalegać w domu przez kolejny tydzień. Każdy CAG jest niczym kolejny stopień odseparowania pomiędzy mężem a żoną. Kiedy testosteron wchodzi do komórki, wiąże się z receptorem androgenowym. W każdym typie komórek istnieją różne kofaktory [związki chemiczne, potrzebne enzymom do katalizowania konkretnych reakcji chemicznych, przyp. tłum.], które zwiększają lub zmniejszają zdolność receptorów do łączenia się z komórką i stymulowania jej odpowiedzi. Te kofaktory dołączają się do cząsteczki testosteron–receptor i jako całość razem wędrują do jądra komórkowego, gdzie łączą się z chromosomami (DNA) w przeznaczonych do tego miejscach – pomyślcie o nich jak o prywatnych miejscach na parkingu. Następnie związek ulega dimeryzacji (łączy się w parę z innym związkiem), by uruchomić geny wyczulone na testosteron.
 
Geny to informacje, nie mają innych funkcji oprócz magazynowania danych. Aby informacja w nich zawarta stała się nową komórką lub wpłynęła na zmianę jakiejś funkcji, musi ponownie trafić do komórki w formie, którą mechanizm tej komórki będzie w stanie zrozumieć. Dzieje się to dzięki transkrypcji tworzącej „chemiczną notatkę”, instrukcję z kwatery głównej. Im dłuższe powtórzenie CAG, tym wyższy stopień odseparowania i tym mniej prawdopodobne, że wiadomość dotrze do adresata).
 
Powtórzeniom CAG i ich wpływowi na działanie testosteronu poświęcono wiele badań. Jeden z wielkich autorytetów w tej dziedzinie, dr Michael Zitzmann z Institute of Reproductive Medicine przy Münster University w Niemczech, udowodnił, że długość powtórzeń CAG osłabia odpowiedź organizmu (lub tkanek i komórek hodowanych w laboratorium) na testosteron. Dr Ztizmann opublikował wiele badań i swych wniosków dowodzących, że mężczyźni z krótkimi powtórzeniami CAG wykazują bardziej „androgenny” profil, podczas gdy ci z powtórzeniami dłuższymi są spokojniejsi.
 
Mężczyźni, u których występują ekstremalnie długie powtórzenia CAG, wykazują objawy i symptomy podobne do tych, które pojawiają się u mężczyzn z niedoborem testosteronu, wliczając w nie odporność na insulinę, cukrzycę typu II, ginekomastię, obniżoną płodność, „miękkie” kości, większe otłuszczenie ciała, podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, wyższy poziom LDL (złego cholesterolu), a także problemy neurologiczne i psychologiczne. I odwrotnie, u mężczyzn z krótkimi powtórzeniami CAG szybciej rozwija się rak prostaty, występuje wyższe ryzyko łysienia miejscowego, obniżony poziom HDL (dobrego cholesterolu) i częstsze zachowania agresywne.
 
Można pomyśleć, że prostym rozwiązaniem problemów wywołanych powtórzeniami CAG będzie podwyższenie poziomu testosteronu (np. iniekcjami z tego hormonu). W rzeczywistości nie jest to rozwiązanie idealne, ponieważ wielu mężczyzn z długimi powtórzeniami CAG jest bardziej podatnych na pewne efekty uboczne, a odpornych na inne i nie uzyskuje takich samych korzyści jak mężczyźni zdrowi. Niemniej jednak tak długo jak skutki uboczne pozostają pod ścisłą obserwacją (zmiany w PSA, cholesterolu, hematokrytach, nastroju itp.), mężczyźni z dłuższymi powtórzeniami CAG mogą cieszyć się korzyściami płynącymi z podania testosteronu.
 
Długość CAG a kulturystyka: czy rozmiar ma znaczenie?

Oczywiście kulturyści i inni sportowcy skupiają uwagę na tym, czy powtórzenia CAG mają wpływ na osiągane wyniki lub kompozycję ciała. Z perspektywy wyników sportowych mężczyźni z dłuższymi powtórzeniami CAG są w znacznie trudniejszej sytuacji od swoich kolegów z krótszymi powtórzeniami. Wydłużenie powtórzeń CAG może przyczynić się do zmniejszenia masy mięśniowej, zwiększenia otłuszczenia ciała, osłabienia kości, obniżenia progu agresywności, wystąpienia stanów depresyjnych i obniżenia czułości na insulinę. Może też ujemnie wpłynąć na zdrowie układu sercowo-naczyniowego poprzez podniesienie tempa bicia serca i ciśnienia krwi.
 
Naukowcy przedstawili kilka ciekawych spostrzeżeń. Na długość powtórzeń CAG ma wpływ przynależność etniczna: mężczyźni o korzeniach afrykańskich mają ich mniej, następni są członkowie rasy białej, a potem Azjaci. Były analityk sportowy i bukmacher, Jimmy „The Greek” Snyder, spotkał się z falą krytyki i został wyrzucony z CBS za szerzenie poglądu, jakoby czarni Amerykanie byli bardziej utalentowani sportowo – według niego jest to rezultat selektywnej hodowli niewolników w czasach kolonialnych i przed wojną secesyjną. Komentarz Snydera był oczywiście nietaktowny i wynikał z przekonań wpojonych mu za młodu. Jednak pomiary długości powtórzeń CAG wskazują, że istotnie mamy do czynienia z pewnymi cechami zależnymi od rasy, które niektórym grupom mogą dawać przewagę. W miarę, jak zanikają bariery społeczne i geograficzne, zanika również różnica na poziomie molekularnym – w ciągu kilku pokoleń może zniknąć całkowicie.
 
To ważne, byśmy mieli świadomość, że każda cecha genetyczna związana ze sportem reprezentuje jedynie potencjał jednostki i musi być rozwinięta dzięki jej osobistemu wysiłkowi. Dopiero wtedy do głosu dochodzą indywidualne cechy genetyczne.
 
Pytanie, które może sobie zadać młody, zdrowy mężczyzna powinno brzmieć: „Skąd mam wiedzieć, jaką długość mają powtórzenia CAG i jak mam wykorzystać tę wiedzę?” Bardzo niewiele laboratoriów dokonuje takich pomiarów i w żadnej klinice nie są one częścią rutynowych badań, nawet w przypadku diagnozowania niedoczynności gruczołów płciowych (niski poziom testosteronu). Dla kulturystów i innych sportowców stosujących SAA znajomość długości powtórzeń CAG we własnym ciele obecnie nie ma większej wartości.
 
Nawet, jeśliby ktoś posiadał taką wiedzę, nie ma kuracji mogących zmienić tę długość. Jednak osoby, które pomimo odpowiednich dawek i treningu nie reagują wystarczająco dobrze na SAA, mogą potraktować to jako znak polimorfizmu długich powtórzeń CAG. Świadomość takiego stanu rzeczy ma swoją wartość, bowiem cecha ta może prowadzić do wczesnych objawów niedoczynności gruczołów płciowych lub chorób metabolizmu, nawet w przypadku prawidłowego poziomu testosteronu w serum. Jednostki bardzo dobrze reagujące na SAA mogą zainteresować się podwyższonym ryzykiem, jakie notuje się u mężczyzn z krótkimi powtórzeniami CAG i zwracać baczniejszą uwagę na poziom swojego cholesterolu, PSA, zmiany nastroju i utratę włosów.
 
Nawet specjaliści zajmujący się kuracjami zwalczającymi procesy starzenia mają opory przed ich zalecaniem osobom z prawidłowym poziomem testosteronu – jednak marginalna reakcja na SAA, wczesne oznaki i symptomy niedoczynności gruczołów płciowych i normalna koncentracja testosteronu powinny sugerować, że należy przeprowadzić badanie określające długość powtórzeń CAG. U mężczyzn o niezwykle długich powtórzeniach terapia uzupełniająca, utrzymująca poziom testosteronu we krwi w okolicach górnej granicy normy, może poprawić wyniki badań, dodatnio wpływając na jakość życia i zapobiegając chorobom wywołanym niedoczynnością gruczołów płciowych.

Ludzie nie powstają z kosmicznego ciasta, wycięci jednakowym szablonem. Różnimy się od siebie, a różnice te często pozostają niezauważone, chyba że dana osoba znajdzie się w niezwykłych okolicznościach lub zachoruje. Nie ma wątpliwości, że trenowanie i pogoń za rozwojem muskulatury to rzadkość w kraju ogarniętym epidemią otyłości, uzależnień i lenistwa. Użytkownicy SAA mogą odkryć u siebie predyspozycje do łatwego budowania rozmiarów i siły lub zmagać się z przeszkodami genetycznymi, ograniczającymi lub utrudniającymi rozwój własnego ciała. Młodzi członkowie drugiej grupy mogą poczuć się zawiedzeni, jednak ich oporność na działanie SAA to potencjalna wskazówka, która pomoże im w uzyskaniu odpowiedniej pomocy medycznej w późniejszym okresie życia.
 
Bibliografia:
1.Gonzalez-Freire M., Santiago C., et al., Unique among unique. Is it genetically determined?, Br J Sports Med, Apr; 43(4): 307-9 (2009).
2.Sessions S.K., Macgregor H.C., The necessity of Darwin: this journal’s tribute to the most influential scientist of all time, Chromosome Res., 17(4): 437-42 (2009).
3.Posner E., Skutil J., The great neglect: the fate of Mendel’s classic paper between 1865 and 1900, Med Hist, April; 12(2): 122-136 (1968).
4.McPhaul M.J., Young M., Complexities of androgen action, J Am Acad Dermatol, Sep; 45 (3 Suppl): S87-94 (2001).
5.Oakes M.B., Eyvazzadeh A.D., et al., Complete androgen insensitivity syndrome – a review, J Pediatr Adolesc Gynecol, Dec; 21(6): 305-10 (2008).
6.Centenea M.M., Harris J.M., et al., The contribution of different androgen receptor domains to receptor dimerization and signaling, Mol Endocrinol, Nov; 22(11): 2373-82 (2008).
7.Palazzolo I., Gliozzi A., et al., The role of the polyglutamine tract in androgen receptor, J Steroid Biochem Mol Biol, Feb; 108(3-5): 245-53 (2008).
8.Smyth C.M., Bremner W.J., Klinefelter syndrome, Arch Intern Med, Jun 22; 158(12): 1309-14 (1998).
9.Robins D.M., Androgen receptor and molecular mechanisms of male-specific gene expression, Novartis Found Symp, 268: 42-52; discussion 53-6, 96-9 (2005).
10.Zitzmann M., Gromoll J., et al., The androgen receptor CAG repeat polymorphism, Andrologia, Dec; 37(6): 216 (2005).