Nowy, długodziałający testosteron doustny - listopad 2010

Czasami geniusz polega na dostrzeganiu tego, co umyka innym. A czasami geniusze widzą coś, czego nie ma. Nie, to nie jest artykuł na temat dziury budżetowej, mowa w nim o nowym produkcie opartym na testosteronie, który jest obecnie badany przez laboratoria giganta farmaceutycznego – GlaxoSmithKline (GSK).

Historia badań nad androgenami liczy już dobrze ponad sto lat. Aby lepiej zrozumieć współczesną farmakologię, należy się zapoznać z przełomową pracą Charlesa D. Kochakiana How It Was. Anabolic Action of Steroids and Rememberances. Mając wiedzę o genezie sterydów anabolicznych, łatwo będzie zrozumieć ich późniejszy rozwój.

Najwcześniejsze próby manipulacji środowiskiem androgenicznym są prawdopodobnie starsze od najstarszych kronik. W społeczeństwach i kulturach patriarchalnych męskie przymioty były postrzegane jako wyznaczniki siły i dominacji, a także potencji i atrakcyjności seksualnej. W prymitywnych kulturach wojownicy spożywali organy pokonanych wrogów i upolowanej zwierzyny, odpowiedzialne za zdrowie i męskość, na przykład wątrobę, serce czy jądra. Choć niektórzy wierzą w ich moc, współczesna nauka poddaje je bezdusznej analizie, dowodząc, że zdobyte w ten sposób korzyści są jedynie owocem naszych oczekiwań, co czyni je podobnymi do placebo.

Jednak nawet dziś, wierzenia przodków nie są obcą praktyką u współczesnych, którymi kieruje tradycja, optymizm czy zwykła chęć dobrej zabawy. Próby poprawienia libido, erekcji czy siły fizycznej poprzez spożywanie roślin o fallicznym kształcie, ostryg czy jąder baranów i rogacizny to częsta praktyka. Wiele małych miasteczek organizuje coroczne „festiwale jąder”, czyniąc to ku zgorszeniu miejscowych byków. Autor książki Podziemny krąg, Chuck Palahniuk, w innej ze swoich powieści, Stranger than Fiction: True Stories, opisał hedonistyczne doświadczenia pochłaniaczy gonad z miasteczka Rock Creek Lodge w amerykańskim stanie Montana. Choć stoły są tam wręcz zastawione jądrami, rozpusta bohaterów wynika z upadku moralności i długotrwałych stanów upojenia środkami wszelakimi, a nie z obecności testosteronu w diecie.

Wyizolowany testosteron oraz inne androgeny kiedyś podawano wykastrowanym zwierzętom, co miało dowieść, że kuracja nimi potrafi przywrócić męskość. Jednak gdy podano je ludziom, okazało się, że te naturalne hormony (zarówno wstrzykiwane, jak spożywane) mają bardzo krótkotrwałe działanie. Współczesne SAA to cząsteczki testosteronu o zmienionej strukturze chemicznej, zaprojektowane tak, by dłużej wywoływały swoje działanie androgeniczne i anaboliczne. Niektóre wykazują większe cechy anaboliczne (budowanie mięśni) niż androgeniczne (funkcje i cechy płciowe).

Większość amatorów stosujących SAA skłania się ku lekom w zastrzykach, ponieważ ich działanie jest długotrwałe i nie powoduje toksyczności wątroby, nierozłącznie związanej z praktycznie każdym sterydem doustnym. Nie można jednak zaprzeczyć, że środki doustne mają cechy pożądane, dają bowiem szybsze efekty i są znacznie łatwiejsze w stosowaniu, a także bezbolesne. Jednak bez zastosowania ochrony, SAA są bardzo szybko rozkładane przez enzymy wytwarzane przez jelito cienkie i wątrobę. To zmusiło chemików do stworzenia całej biblioteki sterydów doustnych, do których dodano boczne łańcuchy cząstek lub utworzono w nich nowe wiązania (np. nortestosteron).

Wiadomo, że modyfikacja chemiczna większości sterydów doustnych, nosząca miano 17-alfa-alkilacji, powoduje silne obciążenie wątroby i wiąże się z powstaniem w niej złośliwych i niezłośliwych guzów. Z tego powodu medycyna kliniczna od dawna unika stosowania tego typu środków. Sterydem doustnym zdolnym do ominięcia deaktywacji enzymatycznej w wątrobie – zwanej efektem pierwszego przejścia – jest Andriol (undekanian testosteronu). Lek ten zawiera długi łańcuch grupy estrowej, dokładnie taki sam jak sterydy w zastrzykach. Łańcuch zastosowany w Andriolu składa się z jedenastu atomów węgla, co czyni go blisko dwukrotnie dłuższym niż typowe estry testosteronu (np. cypionat i enantat). Poprzez połączenie cząsteczki testosteronu z takim łańcuchem, Andriol przenika do układu limfatycznego, a dopiero potem przedostaje się do krwiobiegu, jakby się tam wkradał kanałami. Pomimo udokumentowanej efektywności, użytkownicy nie darzą Andriolu wielkim uznaniem, bowiem ma on słabe działanie anaboliczne.

Badania nad doustnymi lekami anabolicznymi dążą w kierunku opracowania selektywnych modulatorów receptorów androgenowych (SARMs). Jednak jedno laboratorium, a mianowicie GSK, postanowiło zrobić krok w tył (a nawet dwa kroki i jeden podskok), próbując drogą doustną dostarczyć do krwiobiegu czysty testosteron. Zamiast ochraniać molekuły sterydu, co pozwala na wywołanie androgenicznego lub anabolicznego efektu klinicznego przy małej dawce (np. 5 mg metandrostenolonu, 2–4 mg stanozololu, 2,5–5 mg oksandrolonu), GSK rozważa wtłoczenie do organizmu ogromnej dawki testosteronu – 300 mg dwa razy dziennie. Metoda, za pomocą której GSK próbuje to osiągnąć, polega na opracowaniu systemu pozwalającego na opóźnione lub długotrwałe uwalnianie leku.

Kiedy testosteron trafia do żołądka jest natychmiast wchłaniany do naczyń krążenia wrotnego (płynąca nimi krew od razu trafia do filtrującej ją wątroby), mogąc spowodować znaczny, choć krótkotrwały wzrost poziomu testosteronu we krwi odżywiającej mięśnie szkieletowe i inne tkanki. Doustne przyjęcie testosteronu niezmodyfikowanego może nie mieć absolutnie żadnego wpływu na koncentrację tego hormonu we krwi, co pokazało niedawno przeprowadzone badanie, w którym mężczyznom z niedoczynnością gonad doustnie podawano do 80 mg testosteronu. Przewagą takiej metody dostarczania testosteronu jest to, że jego ilość, która przetrwa efekt pierwszego przejścia, jest natychmiast dostępna, stając się źródłem maksymalnego, choć krótkotrwałego sygnału anabolicznego. Niestety, tak nagły wzrost koncentracji hormonu, jeśli jest nadnaturalny, może wywołać efekty uboczne (np. zmiany nastroju), możliwy jest też szybki spadek tego hormonu poniżej normy, co wywołuje równie niepożądane rezultaty.

Aby wykorzystać bezpieczną, doustną aplikację niezmodyfikowanego testosteronu i nie podnieść poziomu enzymów wątrobowych (co ma miejsce w przypadku środków 17-alfa-alkilowanych) oraz uniknąć innych oznak toksyczności, a także dramatycznych wahań koncentracji krążącego we krwi testosteronu, GSK zastosowało dwa rodzaje tabletek z systemem opóźnionego uwalniania leku. Wyniki eksperymentu zostały dopuszczone do publikacji w „Journal of Andrology”. W celu sprawdzenia efektów kuracji, porównano zmiany w koncentracji hormonu we krwi u grupy mężczyzn poddanych kastracji chemicznej.

Kastracja chemiczna to świadoma supresja naturalnej produkcji testosteronu, osiągana poprzez podawanie jednego z kilku leków powodujących zastopowanie sygnału LH z przysadki mózgowej. W badaniach nad hormonami jest to czynione po to, aby zniwelować u badanych naturalne różnice koncentracji testosteronu, wynikające z cech indywidualnych i momentu poboru krwi. Kiedy już u wszystkich badanych utrzymywana jest niska i stabilna koncentracja testosteronu, dopiero wówczas można założyć, że wszelkie jej zmiany to wpływ podanego leku.

Po przygotowaniu serii badań, ochotnicy zostali poddani kastracji chemicznej acyliną – lekiem, który tłumi produkcję testosteronu na okres dwóch tygodni. Następnie podzielono ich na dwie grupy: jedna otrzymywała wyłącznie testosteron (T), druga dodatkowo 1mg finasterydu dziennie (TF). Finasteryd to inhibitor 5-alfa-reduktazy typu II, blokujący konwersję testosteronu w jego bardziej androgeniczny metabolit – DHT. Co ciekawe, dutasteryd, środek blokujący typ I oraz II 5-alfa-reduktazy, okazał się zbyt silny, powodując spadek DHT poniżej zakresu fizjologicznego. Należy zauważyć, że większość korzyści, jakie dają nam SARMy, wynika z faktu, że nie wchodzą w reakcję z 5-alfa-reduktazą. Zastosowanie finasterydu lub dutasterydu sprawia, że testosteron staje się SARM-em.

Obie grupy obserwowano przez dwa tygodnie. W dniu 2, 3 i 4 badani otrzymali 300-miligramową dawkę testosteronu, składającą się odpowiednio z testosteronu, zmodyfikowanego testosteronu uwalnianego szybko oraz zmodyfikowanego testosteronu uwalnianego wolno. W dniu 8, 9 i 11 badanym podano 600 mg, w dokładnie takiej samej kolejności. Przerwa pomiędzy dniem 9 a 11 miała na celu upewnienie się, że 600 mg zmodyfikowanego testosteronu szybko uwalnianego zdołała już opuścić organizm.

Autorzy badania donieśli o otrzymaniu oczekiwanych wyników. Acylina obniżyła koncentrację testosteronu we krwi do 2,0 nmol/l (grupa T) i 2,3 nmol/l (grupa TF) (dolna granica naturalnego zakresu to 6,8 nmol/l). Wszystkie większe dawki testosteronu spowodowały wzrost jego koncentracji w serum. Formy wolno uwalniane powodowały późniejszy szczyt w porównaniu ze stosunkowo gwałtowną odpowiedzią na zwykły testosteron.

Po 10 godzinach od podania leku poziom testosteronu spadł poniżej dolnej granicy normy, niezależnie od sposobu jego podania. W grupie TF testosteron spowodował szczyt lekko wykraczający poza górną granicę normy, który utrzymywał się przez około godzinę. Zmodyfikowana forma szybko uwalniana wywołała wzrost koncentracji znacznie wykraczający ponad normę, lecz u dwóch badanych utrzymał się on przez blisko 6 godzin, co spowodowało duże zmiany w wynikach eksperymentu.

Czas trwania efektu, będącego w stanie utrzymać poziom testosteronu w normie, wydłużył się o 2 godziny, testosteron spadł poniżej normy dopiero po 12 godzinach. Przy dawce 600 mg, niezależnie od postaci leku, nastąpił silniejszy szczyt. W każdej z grup, oprócz tej przyjmującej wyłącznie formę wolno uwalnianą, poziom testosteronu przekroczył naturalny zakres. U grupy przyjmującej finasteryd utrzymywał się na tym poziomie do 6 godzin od podania.

Ponieważ dawka 600 mg wywołała ponadnaturalny wzrost u każdej z grup, w dalszej części badania udział wzięły tylko osoby przyjmujące 300 mg. Kolejne wyniki pokryły się z oczekiwaniami: finasteryd zapobiegał podniesieniu poziomu DHT (androgenicznego metabolitu testosteronu, powodującego utratę włosów, powiększenie prostaty itp.), co obserwowano w grupie przyjmującej sam testosteron.

Być może najbardziej zadziwiającym odkryciem było to, że poziom estradiolu (jednego z estrogenów) nigdy nie spadł poniżej normy, pomimo supresji testosteronu. Ponadto w grupie przyjmującej finasteryd estradiol wykraczał poza normę i pozostawał na tym poziomie dłużej niż testosteron w zakresie naturalnym. To sprawia, że taka kuracja może z czasem doprowadzić do pojawienia się u pacjentów estrogennych skutków ubocznych.

Do dalszych badań autorów zachęciły chyba wyniki w grupie przyjmującej testosteron wolno uwalniany i finasteryd. Jednak podejście to wydaje się archaiczne i znacząco przegrywa z dostępnymi lekami oraz innymi sposobami dostarczania testosteronu. Oprócz narażania mężczyzn na ponadnaturalny poziom estrogenu, kurację należałoby opracować dla każdego pacjenta z osobna, co jest czasochłonne, drogie i niewygodne.

Obecnie jest kilka opcji wygodnego dostarczania testosteronu i innych androgenów. Undekanian testosteronu w zastrzykach jest stosowany w wielu krajach od lat i cieszy się dobrą opinią lekarzy i pacjentów, ponieważ pozwala na utrzymanie stałego poziomu testosteronu przez ponad 12 tygodni. Wiele SAA to SARMy (szczególnie nandrolon), ponieważ zostały opracowane tak, aby wywoływać silniejsze działanie anaboliczne, a mniejsze androgeniczne. SARMy opracowywane współcześnie wyglądają na skuteczne i pozwalają uniknąć skutków androgenicznych, ponieważ nie wchodzą reakcje z 5-alfa-reduktazą. Dla mężczyzn o niskim lub bardzo niskim poziomie testosteronu atrakcyjniejsze od takiej kuracji może być zastosowanie inhibitorów tego enzymu w połączeniu z niską dawką inhibitorów aromatazy, w szczególności finasterydu, który jest już dostępny jako lek generyczny.

Dla  kulturystów i innych sportowców w tym doświadczeniu nie ma nic ciekawego, może poza potwierdzeniem, że testosteron niezmodyfikowany jest szybko rozkładany w żołądku i nieefektywny, chyba że podamy go w ogromnych dawkach. Choć może się wydawać, że przyjmowanie 1 mg finasterydu i 0,5 mg anastrozolu to prosty sposób na podniesienie naturalnego testosteronu lub siły cyklu SAA (co robi wielu kulturystów wysokiego kalibru), zachowanie takie nie jest pozbawione ryzyka. Zastosowanie testosteronu niezmodyfikowanego, a nawet o przedłużonym czasie uwalniania, raczej nie wywoła efektów godnych uwagi. Przy wartościach poniżej normy kuracja wymagałaby przyjmowania leku przynajmniej dwa, jeśli nie trzy razy dziennie. Jak w przypadku każdego innego SAA, nastąpiłaby wtedy supresja naturalnej produkcji testosteronu. Zaobserwowany ponadnaturalny poziom estradiolu, występujący w trakcie stosowania finasterydu i testosteronu, prawdopodobnie doprowadziłby do pojawienia się efektów ubocznych (np. ginekomastii), chyba że aktywność aromatazy zostałaby zablokowana.

Nie wiadomo, w jakim celu przeprowadzono to badanie. Być może była to próba znalezienia środka dla istniejącego już sposobu dostarczania leków. Wyniki oraz zastosowane metody są bardziej archaiczne niż nowatorskie. Na tym etapie produkt ten nie ma żadnej praktycznej przewagi nad wieloma już istniejącymi. Warto nadmienić, że opisana technologia nie pasuje do produktów opracowywanych przez GSK, dlatego dalsze badania nad tym zagadnieniem raczej nie przyniosą firmie korzyści.

Bibliografia:

1.      Kochakian CD.: How It Was; Anabolic Action of Steroids and Remembrances, Birmingham: University of Alabama School of Medicine. 1984, ASIN: B0006EF59G

2.      Palahniuk C.: Stranger Than Fiction: True Stories, New York: Doubleday, 2004.

3.      Dorfman RI.: Studies on the bioassay of hormones; the relative reactivity of the comb of various breeds of chicks to androgens. „Endocrinology”, 1948; 42(1–6): s. 7–14.

4.      Foss GL.: Some experiences with a new anabolic steroid (methandrostenolone). Br Med J, 1960 Apr 30; 1(5182): s.1300–5.

5.      Shahidi NT.: A review of the chemistry, biological action, and clinical applications of anabolic-androgenic steroids. Clin Ther, 2001 Sep; 23(9): s. 1355–90.

6.      Kaminsky LS., Fasco MJ.: Small intestinal cytochromes P450. Crit Rev Toxicol, 1991; 21(6): s. 407–22.

7.      Kato M.: Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates. Drug Metab Pharmacokinet, 2008; 23(2): s. 87–94.